Vahur Valvere: Rinnavähk on olemuselt alati geneetiline haigus

Nagu kõik vähkkasvajad, on ka rinnavähk geneetiline haigus, mis tähendab, et vähk tekib rakutuuma DNAs toimunud geenimuutuste ehk mutatsioonide tulemusena.

Umbes 5–10% juhtude puhul räägime aga pärilikust rinnavähist, mis tähendab, et geenimuutused kanduvad sugurakkudega vanematelt nende järglastele edasi. Ülejäänud juhtudel räägime nn sporaadilisest vähist, mille puhul geenimuutused tekivad elu jooksul riskifaktorite koostoime tulemusena. Kumulatiivne risk 74. eluaastaks rinnavähki haigestuda on Eestis 6,69%, mis ei erine oluliselt Põhja-Euroopa riikide vastavast näitajast.

Pärilikkus ja rinnavähk

Ligikaudu 15–20% rinnavähi juhtumeid on perekondlikud. See tähendab, et haigus esineb ühe perekonna liikmetel sagedamini kui populatsioonis keskmiselt ja seda isegi siis, kui konkreetset geenimutatsiooni kandlust perekonnas pole leitud.

Erinevad pärilikud geenivariandid rinna- ja munasarjavähi haigusriskiga seotud üksikgeenides tekitavad rahvastiku keskmisega võrreldes märkimisväärselt suurema eelsoodumuse vähi tekkeks. Samal ajal umbes 10% rinnavähkidest on põhjustatud pärilikest BRCA1 (BReast CAncer gene 1) ja BRCA2 (BReast CAncer gene 2) geenide patogeensetest variantidest. Mõlemad geenid avastati juba möödunud sajandi 1990ndatel aastatel. Neis geenides on leitud üle 800 erineva geenivariandi ning vaid osa neist kordub üksteisega mitteseotud perekondades ja populatsioonides. Rinnavähi tekke kumulatiivne risk BRCA1 patogeense variandi kandjatel on

80. eluaastaks kuni 72% ja BRCA2 patogeense variandi kandjatel kuni 69%. Munasarjavähi tekke kumulatiivne risk patogeense BRCA1 ja BRCA2 kandjatel on 40%.

Eestis on kindlalt haigusseoseliste ja tõenäoliselt haigusseoseliste BRCA1 ja BRCA2 variantide sagedust hinnatud Tartu Ülikooli Eesti Geenivaramu kohordis, kus 4800 isiku valimi põhjal tuvastati BRCA1 ja BRCA2 tõenäoliselt patogeenseid geenivariante 0,6% geenidoonoritel. Lisaks pärilikele BRCA1 ja BRCA2 geeni variantidele on rinna- ja munasarjavähi tekkega seotud ka teised geenid nagu ATM, CHEK2, PALB2, TP53, CDH1, STK11 jt.

Lisaks on rinnavähi risk mõjutatud paljudest sagedastest, valdavalt mittekodeerivatest geenivariantidest ehk ühenukleotiidsetest polümorfismidest (ingl single-nucleotide polymorphism, SNP). Üksikud SNPd mõjutavad rinnavähi haigestumisriski väga vähe, kuid kombineeritult on paljude SNPde mõju juba oluline. Teadaolevad rinnavähi riski mõjutavad SNPd on leitud ülegenoomsetest assotsiatsiooniuuringutest ja nende liidetud mõju saab hinnata nn polügeensete riskiskooride (PRS) kaudu. Polügeensete riskiskooride praktilise kasutamise võimalust on Eestis uuritud ka äsja lõppenud EstPerMed rinnavähi pilootprojekti raames.

Tänapäevased geeniuuringud

Rinnavähi olulisemateks riskifaktoriteks peale geneetilise eelsoodumuse on sugu (rinnavähk tekib valdavalt naistel, Eesti Vähiregistri andmetel registreeritakse Eestis meestel vaid kuni 10 esmasjuhtu aastas), vanus (risk tõuseb oluliselt alates 40. eluaastast), rindade tihedus (kõrge tihedusaste tõstab riski oluliselt) ja hormonaalsed riskifaktorid (menstruatsioonide varane algus ja hiline lõpp, rasestumisvastaste vahendite kasutamine, hormoonasendusravi menopausis jt) ning elustiiliga seotud riskifaktorid (ülekaal, alkohol, suitsetamine jt).

Et saada iga inimese personaalset rinnavähi tekkeriski täpsemalt hinnata, peaksime kõik riskifaktorid püüdma koondada ühte riskimudelisse ehk teisisõnu arvutama välja rinnavähi tekke kumulatiivse ehk koguriski. Selleks kasutatakse erinevaid algoritme, milledest üks tuntumaid on Cambridge’i Ülikooli teadlaste poolt välja töötatud BOADICEA (Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm). Selliseid algoritme on tulevikus võimalik kasutada rinnavähi personaliseeritud sõeluuringutes ja erinevates varase avastamise programmides

Geeniuuringud võimaldavad lisaks rinnavähi tekke riskile hinnata ka haiguse prognoosi, tundlikkust konkreetsele ravile ja radikaalselt ravitud haiguse taastekke riski.

Haiguse prognoosi ja bioloogilisele ravile tundlikkuse hindamiseks määratakse näiteks HER2 (ingl human epidermal growth factor receptor 2) ehk inimese epidermaalse kasvufaktori 2. tüüpi retseptorgeeni amplifikatsiooni (DNA järjestuse koopiate arvu suurenemine) või geeni poolt toodetud valgu üleproduktsiooni. Kui meil on tegemist nn HER2-positiivse rinnavähiga, siis on kasvaja tundlik bioloogilisele sihtmärkravile trastutsumaabiga, pertutsumaabiga, trastutsumaabemtansiiniga jt analoogsete ravimitega.

Haiguse taastekke riski hindmiseks peale radikaalset rinnakasvaja eemaldamise operatsiooni kasutatakse nn erinevaid vähigenoomi paneelteste, milledest levinumad on

MammaPrint (70 geeni), PAM-50 (50 geeni), Oncotype DX (21 geeni) ja EndoPredict (12 geeni). Kui need testid näitavad kasvaja madalat bioloogilist aktiivsust, siis see kaitseb patsienti üleravimise eest ja kõrge kasvaja bioloogilise aktiivsuse ehk agressiivse haiguse korral annab raviarstile kindluse ka väiksema haiguse anatoomilise leviku korral määrata adjuvantne ehk abistav operatsioonijärgne keemiaravi.

On ka selliseid vähigenoomi paneelteste, mis uue põlvkonna diagnostikaaparatuuri ehk sekvenaatoreid kasutades võimaldavad meil samaaegselt hinnata muutusi sadades geenides ja sellele vastavalt individualiseerida ka patsiendi ravi. Eestis on kõige sagedamini kasutatud Foundation Medicine’i testi, mis võimaldab korraga uurida üle 300 geeni. Uuringut saab teha nii kasvajakoest kui ka nn vedela biopsiana verest. Hetkel Eesti Haigekassa paneeltestide tegemise eest ei tasu.

Seoses geeniuuringute osatähtsuse tõusuga on suurtes vähikeskustes juba moodustatud nn molekulaaronkoloogia/molekulaargeneetika konsiiliumid (ingl molecular tumor board), mis hindavad geenimuutuste põhjal konkreetse patsiendi haiguse prognoosi ja võimalikku tundlikkust erinevatele sihtmärkravimitele. Sellise konsiiliumi koosseisu kuulub lisaks onkoloogidele kindlasti ka meditsiinigeneetika/molekulaargeneetika spetsialist.

Kogutud geeniandmetele parima kliinilise sisu andmiseks ehk konkreetsele patsiendile parima personaalse ravi määramiseks uuritakse aktiivselt tehisintellekti kasutamise võimalusi.